Antiguamente pertenecía al tlatoanazgo de Coinan, estando habitado por indígenas tecuexes y nahoas, agricultores de lengua tepecuexe.

Se desconoce la fecha de la fundación indígena, pero su primitivo asentamiento se realizó al noroeste de su actual localización, en el cerro "La Coronita".

En 1529, Nuño de Guzmán envía a Pedro Almíndez Chirinos a conquistar la región oriente y norte. Almíndez Chirinos llega a Tzapotlán nombrándolo Zapotlán de Rey, con motivo de que ese día era el onomástico del soberano español. Como muestra de su paso por esta población, Pedro Almíndez colocó una cruz de madera en el lugar en que hoy está situado el atrio de la iglesia parroquial.

En 1537, llega el encomendero, don Jorge Simón de Verapaz, quien trata de obligar a un grupo de nativos a que fundaran Santa Mónica de la Barca en tierra de Chicnahuatenco, éstos se opusieron dando lugar a que Jorge Simón incendiara el barrio de Tepeltac, lo que dio pie a que los indígenas se desplazaran a la localidad que él deseaba.

Después de la conquista, Tzapotlán siguió bajo la autoridad de los encomendadores españoles, quienes siempre prodigaron el mal trato a la población indígena, sujetándolos a la esclavitud.

En 1837, perteneció al departamento de Tepatitlán, distrito de La Barca. Hacia 1890, pasó al departamento de Atotonilco y, en 1895, al de Ocotlán.

En el decreto número 301, del 27 de abril de 1888, se dispone su pertenencia al municipio de Tototlán, y en 1890, pasa a ser comisaría de esa misma municipalidad con categoría de pueblo.

Por decreto número 1542, aprobado el 9 de enero de 1913 y publicado el día 13 del mismo mes, la comisaría política de Zapotlán del Rey- perteneciente al municipio de Tototlán,- se erigió en municipalidad.

Cronología de Hechos Históricos